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NEOPLASIE DELL’UTERO: ENDOMETRIO E CERVICE LINEE GUIDA
2018

10) Mueck AO, Seeger H, Rabe T. Hormonal contraception and risk of endometrial cancer: a systematic review.
Endocr Relat Cancer 2010 Sep 23; 17(4):R263-71.

11) Garg K, Shih K et al. Endometrial carcinomas in women aged 40 years and younger: tumors associated with loss
of DNA mismatch repair proteins comprise a distinct clinicopathologic subset. Am J Surg Pathol 2009; 33:1869-
77.

12) Backes FJ, Cohn DE.Clin Obstet Gynecol. 2011 Jun;54(2):199-214. Review

4. Istopatologia e biologia molecolare

I tumori endometriali derivano dalle cellule ghiandolari di derivazione mulleriana.Nel 1983, Bokhman(1),
sulla base di uno studio prospettico clinico-patologico, formulò l’ipotesi dell’esistenza di due varianti di
carcinoma endometriale con diversa patogenesi: 1) carcinoma endometrioide di tipo I, estrogeno-dipendente,
2) il carcinoma non-endometrioide di tipo II, non estrogeno-dipendente, rappresentato dal carcinoma sieroso
e dal carcinoma a cellule chiare (2,3).
Carcinomi istologicamente bene o moderatamente differenziati sono tipici del primo gruppo; sono
diagnosticati in stadi più frequentemente iniziali e sono associati ad una prognosi più favorevole. Il secondo
gruppo include i carcinomi scarsamente differenziati con evoluzione più rapida e sfavorevole.
La patogenesi molecolare di queste forme è profondamente diversa.
Le principali alterazioni molecolari del carcinoma di tipo I sono rappresentate dal silenziamento del gene
PTEN (Phosphatase andTensin homolog on chromosome 10) (4), da difetti dei geni di riparazione del DNA,
da instabilità dei microsatelliti e da mutazioni dei geni KRAS e/o β-catenina e/o PIK3 (Phosphatidylinositol
3-Kinase), mentre i carcinomi sierosi spesso presentano mutazioni del gene p53, inattivazione del gene p16,
bassa espressione di E-caderina ed iperespressione di HER-2. Il profilo immunofenotipico e molecolare del
carcinoma a cellule chiare non è ancora ben definito, anche se dati recenti sembrano evidenziare
l’importanza della mutazione del gene ARID1A(5).
Lo stadio FIGO, il grado di differenziazione, la profondità di invasione miometriale, l’invasione degli spazi
linfovascolari (LVSI), l’interessamento cervicale e lo stato linfonodale sono le più comuni variabili
prognostiche per il carcinoma di tipo I.
Nel 2013 la pubblicazione su Nature del lavoro del Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) sulla
caratterizzazione genomica di 373 campioni di carcinoma endometriale (307 endometrioidi, 53 sierosi e 13
misti endometrioidi-sierosi) ha tracciato una nuova classificazione dei carcinomi endometriali basata sulle
caratteristiche biomolecolari e più complessa rispetto alla tradizionale categorizzazione dualistica. La
classificazione molecolare individua 4 sottogruppi: 1) POLE ultramutated, caratterizzati da elevata
mutagenicità (in particolare mutazioni del dominio esonucleasico di POLE 58 - subunità εdella DNA
polimerasi coinvolta nel processo di replicazione del DNA - infrequenti aberrazioni del numero di copie
geniche, frequenti sostituzioni C→A, mutazioni di PTEN, PIK3R1, PIK3CA, FBXW7, e KRAS) e outcome
favorevole; 2) MSI hypermutated, caratterizzati da instabilità dei microsatelliti secondaria a metilazione del
promoter di MLH1, elevata mutagenicità , infrequenti aberrazioni del numero di copie geniche, ricorrenti
delezioni frameshift di RPL22 e mutazioni di KRAS e PTEN; 3) copy number low (generalmente
endometrioidi G1-G2, caratterizzati da stabilità dei microsatelliti,bassa mutagenicità , frequenti mutazioni di
CTNNB1; 4) copy number high (serous-like) caratterizzato da frequenti aberrazioni del numero di copie
geniche, bassa mutagenicità ,frequenti mutazioni di TP53, FBXW7, and PPP2R1A, rare mutazioni di PTEN e
KRAS, outcome sfavorevole.(6).
Dal punto di vista clinico l’importanza di questa nuova classificazione è legata soprattutto alle peculiari
caratteristiche dei tumori MSI, che presentano alterazioni del mismatch repair e sono stati associati a
carcinoma endometriale eredo-familiare, che insorge nel contesto della Sindrome di Lynch. La
determinazione immunoistochimica della MSI su pezzo tumorale potrebbe entrare nella routine della pratica
clinica soprattutto per le pazienti più giovani anche perché tale caratteristica molecolare è stata identificata
come potenziale fattore predittivo di risposta agli immunoterapici di nuova generazione.Lo score Promise
basato sulle caratteristiche molecolari è stato di recente validato come score prognostico (7).

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