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NEOPLASIE DELL’UTERO: ENDOMETRIO E CERVICE LINEE GUIDA
2018

25. Nuove prospettive terapeutiche

I risultati deludenti della chemioterapia hanno incentivato la ricerca di farmaci alternativi al platino e lo
studio della biologia tumorale, dei pathways e delle caratteristiche di espressione genica coinvolti nello
sviluppo di questa neoplasia. Numerosi agenti biologici che interferiscono con differenti vie di trasduzione
del segnale (anti angiogenetici, inibitori del pathway dell’EGFR, del ciclo cellulare, della ciclossigenasi-2, di
mTOR o dei proteasomi) sono attualmente oggetto di studio in trials clinici.

Il pathway del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) risulta iperespresso nei carcinomi della cervice
uterina, in particolare, alti livelli di espressione intratumorale di VEGF sembrano correlare con: 1. stadio
avanzato,2. presenza di interessamento linfonodale e 3.prognosi sfavorevole(1-5). Da alcuni studi emerge,
inoltre, una relazione tra l’espressione dell’oncoproteina E6 dell’HPV e quella del VEGF(6-7). L’utilizzo di
diversi farmaci (bevacizumab, pazopanib, sunitinib) che con modalità differenti interferiscono con questo
pathway sono oggetto di trials clinici di fase II-III.
In questo setting sono interessanti i dati sullee piccole molecole; risultati incoraggianti emergono dallo studio
di Monk(9) sull’utilizzo del pazopanib, inibitore delle tirosin chinasiche interferisce con il pathway di
VEGFR, PDGFR e c-Kit. In questo studio il pazopanib è stato confrontato con il lapatinib, nel subset di
pazienti affette da carcinoma cervicale in stadio IVB persistente/recidivante non suscettibile di ulteriori
trattamenti. Dai risultati pubblicati nel 2010 emerge un vantaggio sia in termini di PFS (HR, 0.66; 90% CI,
0.48-0.91, p=0.013) che di OS (HR, 0.67; 90% CI, 0.46-0.99, p=0.045) della monoterapia con
l’antiangiogenetico. Il pazopanib risulta essere, pertanto, un farmaco promettente nel trattamento delle
pazienti con malattia metastatica.
Rispetto ai risultati attesi, deludenti i dati emergenti da alcuni studi con cetuximab (anticorpo monoclonale
anti EGFR), che nello studio del GINECO era somministrato in combinazione con cisplatino/topotecan,
chiuso prematuramente a causa dell’elevato profilo tossicologico dell’associazione(10). Uno studio MITO è in
corso con l’associazione cetuximab, carboplatino e taxolo.
Sempre nell’ambito del pathway dell’EGFR, iperespresso nel 54-71% dei tumori della cervice uterina(11-14),
in uno studio di fase II di Ferreira et al. è stata testata l’efficacia di Erlotinib in combinazione con cisplatino e
radioterapia in donne affette da carcinoma squamocellulare localmente avanzato della cervice uterina. Dallo
studio è emersa una risposta al trattamento in termini di tumor shrinkage e miglioramento dei sintomi
superiore rispetto al braccio di confronto senza biologico (CR 91.3% vs 38-75%)(15).
L’efficacia preventiva dei due vaccini anti HPV –GARDASIL e CERVARIX – ha generato grande interesse
nella ricerca di vaccini terapeutici atti a stimolare il sistema immune e a eliminare l’infezione virale. Essi
rappresentano un potenziale sistema di cura della malattia avanzata in combinazione con le terapie
tradizionali.
L’espansione in vitro di cellule T attivate contro antigeni virali (E6,E7) successivamente infuse in
combinazione con interleukina 2 in 9 pazienti con malattia avanzata ha indotto tre risposte di cui due
complete (16).
E’stato inoltre dimostrato che il carboplatino e il paclitaxel aumentano la reattività delle cellule T contro E6 e
E7 in pazienti vaccinati dopo la chemioterapia (17).
L’interesse maggiore è peraltro concentrato sugli inibitori del checkpoint immunitario,gli studi sono partiti
più tardi rispetto ad altre patologie e sono quindi disponibili solo risultati preliminari.
Uno studio di fase I di ipilimumab somministrato dopo chemio-radioterapia standard in 34 pazienti ha
dimostrato la fattibilità dell’approccio con meno del 20% di tossicità G3, interessante la sopravvivenza libera
da progressione del 74% a un anno.(18)
Pembrolizumab in 42 pazienti pretrattate ha mostrato un tasso di risposte pari al 27%, indipendenti
dall’espressione di PD-L1. (19)
Uno studio randomizzato di fase II di chemioradioterapia e pembrolizumab è in corso in pazienti con
malattia localmente avanzata (20).
Il 12 Giugno 2018 la FDA ha approvato il pembrolizumab (Keytruda, Merck and Co. Inc.) per il trattamento
delle pazienti con carcinoma della cervice metastatico o recidivato con progressione di malattia durante o
dopo chemioterapia per le quali il tumore esprime PD-L1(CPS ≥1) .

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